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顺应症:本品用于医治:新诊断的365体育注册,开端先与放疗结合医治,随后作为帮助医治。惯例医治后复发或停顿的365体育注册或365体育平台。

批准日期:2007年03月06日

修正日期:2011年08月04日  2011年12月26日  2013年06月20日  2013年12月01日  2015年12月01日

请细心阅读阐明书并在医师领导下应用

【药品称号】

      通用称号:替莫唑胺胶囊

      商品称号:蒂清

      英文称号:Temozolomide Capsules

      汉语拼音:Timozuo'an Jiaonang

【成份】

      本品重要成份为替莫唑胺

      化大名称:3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺。

      分子式:C6H6N6O2

      分子量:194.15 

【性 状】

      本品为硬胶囊剂,内容物为白色粉末。

【规 格】

      5mg;50mg;100mg

【用法用量】

      新诊断的365体育注册的成人患者:

      同步放化疗期

      口服本品,每日剂量为75mg/m2,共42天,同时接收放疗(60Gy分30次);随后接收6个周期的本品帮助医治。依据患者耐受水平可停息用药,但无需下降剂量。同步放化疗期假如契合以下前提:相对白细胞计数≥1.5×109/L,血小板计数≥100×109/L,一般毒性尺度(CTC) -非血液学毒性≤1级(除外脱发、恶心和吐逆),本品可持续使用42天,直至49天。医治时期每周应停止全血细胞计数。在同步化疗时期应按血液学和非血液学毒性尺度(表1)停息或停止服用本品。

   表1 与放疗兼并时期停息或停止服用本品

毒性

停息本品a

停止本品

相对中性粒细胞计数

≥0.5 × 109/L

和 <1.5 × 109/L

<0.5 × 109/L

血小板计数

≥10 × 109/L

和<100 × 109/L

<10 × 109/L

CTC非血液学毒性
  (脱发、恶心和吐逆除外)

CTC 2级

CTC 3或4级

   a:假如契合以下尺度,持续能够与本品同时医治:相对白细胞计数≥1.5x 109/儿,血小板计数≥100x109/L,CTC-非血液学毒性≤1级(脱发、恶心和吐逆除外)。CTC=通用毒性分级尺度

      帮助医治期:

      本品同步放化疗期停止后4周,停止6个周期的本品帮助医治。第1周期的本品剂量是150mg/m2/日,每日1次,共5天,而后停药23天。第2周期开端时,假如第1周期CTC的非血液学毒性≤2级(除脱发、恶心和吐逆外)、相对白细胞计数( ANC )≥1.5x 109/L和血小板计数≥100x 109/L,则剂量可增至200mg/m2/日。假如第2周期的剂量没有增添,在当前的周期中也不该增添剂量。除呈现毒性外,当前各周期的剂量保持在每日200mg/m2。医治时期应按表2和表3下降剂量。

      医治时期,第22天(首剂本品后21天)应停止全血细胞的计数。应按表3下降剂量或停止服用本品。

   表2本品单药医治的剂量程度

剂量程度

剂量(mg/m2/日)

备注

–1

100

因较早的毒性而减量 

0

150

第1周期的剂量 

1

200

第2-6周期无毒性时的剂量 

   表3 单药医治时期减量或停止用药

毒性

本品剂量下降一个程度

停止本品

相对中性粒细胞计数

<1.0 × 109/L

见脚注b

血小板计数

<50 × 109/L

见脚注b

CTC非血液学毒性
  (脱发、恶心和吐逆除外)

CTC 3级

CTC 4级

   a: 本品剂量程度见表2。

   b:假如须要将本品降至<100 mg/m2或假如降低剂量后从新呈现同样的3级非血液学毒性( 脱发、恶心和吐逆除外),则应停止天职瘟啤

      惯例医治后复发或停顿的365体育注册或365体育平台成人患者:

      成人患者:

      从前未接收过化疗患者的每28天周期中本品口服剂量是每日200mg/m2,共5天。从前曾接收过化疗患者的本品肇端剂量是150mg/m2/日, 假如下个周期第一天的ANC≥1.5 x 109/L和血小板计数≥100x109/L,则第2周期的剂量增为200mg/m2/日。应依据ANC和血小板计数最低值调剂本品的剂量。

      儿童患者

     在3岁或3岁以上的患儿中,每28天周期中本品推举口服剂量是200mg/m2/日,共5天。从前曾接收过化疗患儿的本品肇端剂量是150mg/m2/日,共5天;假如没有呈现毒性,下个周期的剂量增至200mg/m2/日。

      医治持续到病变呈现停顿,最多为2年。

      调剂剂量的试验室参数

      必需契合以下试验室参数才干用药:ANC≥1.5 x109/L和血小板计数≥100x109/L。第22天(首剂后21天)或该天48小时以内及每周必需检查全血细胞计数,直至ANC≥1.5x109/L和血小板计数≥100 x109/L。假如任何一个周期内的ANC<1.0x 109/L或血小板计数<50x109/L,下个周期的剂量必需降低一个程度。剂量程度包含100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推举的最低剂量为100mg/m2

   全体患者

      应空肚(进餐前至少一小时)服用本品。服用本品前后可应用止吐药。假如服药后呈现吐逆,当天不克不及服用第2剂。

      不克不及翻开或品味本品, 利用一杯水整粒吞服。 假如胶囊有破坏,应防止皮肤或粘膜与胶囊内粉状内容物打仗。

【不良反映】

      新诊断的365体育注册

      表4是外洋临床研讨中新诊断为365体育注册患者在同步放化疗期和单药医治期呈现的不良变乱(在临床实验中并未断定因果关联)。产生频率按极罕见(>1/10)、罕见(>1/100,<1/10)、不罕见(>1/1000,<1/100)表现。

   表4 本品同步放化疗期和帮助医治时期呈现的变乱

   *一例随机调配在放疗组的患者接收了本品+放疗.NOST=未特定阐明的

      试验室成果:视察到骨髓克制(中性白细胞增加和血小板增加),这是大少数细胞毒药物(包含本品)的剂量限度性毒性。同步化疗期和帮助医治期中都产生试验室异样和不良变乱。有8%患者呈现3级或4级中性白细胞异样(包含中性白细胞增加)变乱:接收天职瘟苹颊咧杏14%呈现3级或4级血小板异样(包含血小板增加)变乱。

   胶质瘤复发或停顿的成人患者

      临床实验中,最多产生的不良反映是胃肠道反映,特别是恶心(43%)和吐逆(36%);;个别为1级或2级,存在自限性,或尺度止吐药易于把持。重度恶心和吐逆产生率为4%。其余时常讲演的不良变乱,包含疲惫(22%)、便秘(17%)和头痛(14%)。还讲演食欲减退(11%)、腹泻(8%)、皮疹、发烧、有力和打盹儿产生率各为6%。不罕见的不良变乱(2%-5%)按产生率的递加顺序为腹痛、痛苦悲伤、头晕、体重降落、不适、呼吸艰苦、脱发、僵直、瘙痒、消化不良、味觉异样,感到异常和瘀点。

      试验室成果:胶质瘤患者的3级或4级血小板增加和中性白细胞增加的产生率分辨为19%和17%。有8%和4%胶质瘤患者因而而住院和或结束天职瘟啤9撬枰种剖强梢栽ぜ(个别在开端几个周期的第21-28天) ,平日在1-2周内敏捷恢复。未发明有累积的骨髓克制。曾有报道全血细胞增加、白细胞增加和血虚;淋巴细胞增加也很罕见。

      对临床实验中药代能源学人群停止的剖析表现,达到中性粒细胞最低值的人数,女性101例,男性169例;血小板到达最低值人数,女性110例,男性174例。医治的第一周期4级不良反映产生率女性高于男性,此中中性粒细胞增加( ANC<500cells/uL )女性12%,男性5%;血小板增加(<20000 cells/L )女性9%,男性3%。

      在一组400例复发性神经胶质瘤受试者的数据中,医治的第一周期的4级中性粒细胞增加产生率,女性与男性分辨为8%和4%;而4级血小板增加的产生率则分辨为8%和3%。在另一个有288例受试者加入的、早先诊断的多行性胶质母细胞瘤实验中,医治第一周期的4级中性粒细胞增加产生率,女性与男性分辨为3%和0%;4级血小板增加产生率则分辨为1%和0%。

      本品上市时期,很少无机会性沾染病例的讲演,包含卡氏肺囊虫性肺炎。少少讲演过多形性红斑、中毒性表皮坏死、斯-约二氏综合症和反常反映(包含过敏反映)病例。曾讲演过间质性肺炎及肺纤维化的常见病例。在接收天职瘟苹颊咧斜ǜ婀撬柙錾斐W酆险(MDS)和继发的恶性疾病(包含髓细胞性白血病)的常见病例。可招致再生阻碍性血虚的全血细胞增加的讲演很常见,曾报道过的肝脏毒性病例包含肝酶降低、高胆红素血症、胆汁淤积及肝炎。

【禁 忌】

   1.对替莫唑胺胶囊或达卡巴嗪(DTIC)过敏者禁用。

   2.怀胎期禁用(见妊妇及哺乳期妇女用药)。

   3.禁用于重大骨髓克制的患者。

【留神事项】

      在一项医治时光延长到42天的小范围实验中,接收本品和放疗兼并医治的患者是卡氏肺囊虫性肺炎(PCP)的高危人群。因而对于接收42天(最多为49天)兼并医治的全体患者,须要防备卡氏肺囊虫性肺炎产生。

      在较临时的给药计划医治时期,接收替莫唑胺医治时期卡氏肺囊虫性肺炎产生率可能较高。不论何种医治方案,都应亲密视察替莫唑胺医治的全体患者(特殊是接收类固醇医治的患者)产生卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。

      止吐医治:恶心和吐逆常与本品相干,服用本品前后可应用止吐药。领导准则为:

      新诊断365体育注册的患者:

      -在开端接收替莫唑胺兼并医治前,倡议采取止吐药防备;

      -在帮助医治时期,竭力倡议采取止吐药防备。

      神经胶质瘤复发或停顿的患者:在从前医治周期中呈现过重度(3或4级)吐逆的患者须要止吐药医治。

      男性患者: 服用替莫唑胺的男性患者应采用无效的避孕办法。替莫唑胺存在遗传毒性,因而在医治过程及医治停止后6个月之内,男性应避孕。因为接收替莫唑胺医治有招致弗成逆不育的可能,在接收该医治之前应冰冻保留精子。 

      肝功效伤害者:肝功效畸形的病人与肝功效轻中度异样的病人药代能源学成果类似;重大肝功效异常(Child's Class |||)或肾功效异常的患者尚无服用替莫唑胺的材料。依据替莫唑胺药代能源学特点,对于重大肝肾功效不全的病人不用降低替莫唑胺的用量,但利用时需倍加警惕。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

      对怀胎期妇女应用该药的保险无效性尚未停止研究。在用大鼠和兔所停止的临床前研讨中,给药150mg/m2曾有致畸和/或胎儿毒性的报道。因而替莫唑胺不该惯例用于怀胎期妇女,假如怀胎期内必需使用该药,应将可能对胎儿形成的潜伏危险告诉病人。对于可能有身的妇女,应劝止其在接收替莫唑胺医治或在停止替莫唑胺医治后6个月内有身。替莫唑胺能否可经母乳排泄尚弗成知,因而替莫唑胺胶囊不该用于哺乳期妇女。

【儿童用药】尚无3岁以下365体育注册患儿应用该药的临床教训 ;对于3岁以上胶质瘤儿童患者,应用该药的临床教训无限。

【老年用药】与年青患者比拟,老年患者(>70岁)中性粒细胞增加及血小板增加的可能性较大。

【药物彼此感化】

      同时服用雷尼替丁或食品对替莫唑胺胶囊接收程度的影响无临床意思。同时服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡马西平、昂丹司琼、H2受体拮抗剂或苯巴比妥等,不影响替莫唑胺的肃清。同时服用丙戊酸,替莫唑胺肃清率轻度下降(有统计学意思)。

      替莫唑胺胶囊与其余可招致骨髓克制的的药物结合利用时,骨髓克制可能减轻。

【药物适量】

       外洋临床研讨中已停止了剂量为500,750,1000和1250mg/m2 (每医治周期服药5天的总剂量)的临床评估。剂量限度性毒性为血液学毒性,在任一剂量下均有报道,但在较高剂量时较为重大。一患者5天中天天适量服用2000 mg,所报道的不良变乱为全血细胞增加症、发烧、多器官衰竭及殒命。在服药超越5天(最长达64天)的患者中所产生的不良变乱包含骨髓克制(伴随或不随同沾染),某些重大且速决的病例终极殒命。在药物适量变乱中,应停止血液学评估。须要时应采用支撑性办法。

【药理毒理】

药理感化

      替莫唑胺为咪唑并四嗪类存在抗肿瘤活性的烷化剂。在体轮回心理pH状况下,敏捷转化为活性产品MTIC(3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺)。MTIC的细胞毒感化重要表示为DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化以中举7位氮原子的烷基化。经由过程甲基化加成物的错配修复,施展细胞毒感化。

毒理研讨

      在小鼠、大鼠和犬停止了本品单剂量毒性研讨。大鼠口服的LD50约为1900mg/m2,比小鼠高(大概  1000mg/m2)。对犬的最小致死剂量为600mg/m2。在单剂量研讨中,毒性的临床体征和殒命个别呈现都较迟,表现其对招致器官功效伤害增生敏捷的构造存在迟发性毒性感化;毒性感化契合烷化剂的预期毒性。

      口服本品后被敏捷接收,并很快分泌到尿中。人医治剂量的裸露程度与大鼠和犬的类似。业已停止了3个周期和6个周期的大鼠和犬的毒性研讨,一个周期为给药5天,停药23天。在多周期研讨中,重要毒性靶器官是骨髓、淋巴网状体系,睾丸和胃肠道。

      本品对大鼠和犬的毒性比对人较大。人对医治剂量(200mg/m2)能很好耐受,但该剂量濒临大鼠和犬多剂量的最低致死剂量。白细胞和血小板与剂量相干的增加是大鼠和犬的敏感指标。在医治间期,大少数血液学和生化指标以及和构造病理转变能显明恢复。在6个周期大鼠研讨中考核的瘤谱包含乳腺癌、皮肤角化棘皮瘤、基内情胞腺瘤和种种间质瘤。犬研讨中未考核肿瘤或癌前变更。斟酌到本品是烷化剂MTIC的前体药物,预期存在致瘤的感化,这在其余烷化剂(包含产生MTIC的)中已察看到。本品对大鼠的致瘤感化好像是物种特异的,与其余化疗药物无显明差别。

      本品Ames/沙门氏菌和HPBL实验中表现有致渐变感化;并在人外周淋巴细胞测定中能惹起染色体畸变。

【药代能源学】

      临床前数据提醒本品能敏捷经由过程血脑屏蔽,进入脑脊液。成年患者口服本品后,被敏捷接收,最早在服药后20分钟就可到达血药峰浓度(均匀时光为0.5-1.5小时)。血浆肃清率、散布容积和半衰期都与剂量有关。本品的卵白联合率低 (10-20%),因而估计不会与卵白联合率高的药物产生彼此感化。口服14C-本品后7天内粪便内分泌的14C为0.8%,标明药物是完整接收的。口服后,24小时尿内的本相药占剂量的5%-10%阁下,其他是以AIC(4-氨基-5-咪唑-盐酸羧酰胺)情势或其余极性代谢物分泌到尿中。

      群体药代能源学的剖析标明本品血浆肃清率与年纪、肾功效或抽烟有关。儿科患者的AUC比成人患者高,然而儿童和成人每周期的最大耐受剂量(MTD) 都是1000 mg/m2

【贮 藏】

   遮光、密封,在2~30℃保留。

【包 装】 塑料瓶装。

   5mg,5粒/瓶或8粒/瓶

   50mg,5粒/瓶或7粒/瓶

   100mg,5粒/瓶

【有 效 期】 36个月

【履行尺度】《中国药典》2015年版二部

【同意文号】

   5mg,国药准字H20040636

   50mg,国药准字H20040637

   100mg,国药准字H20060880

【出产企业】

022-86342893

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